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BOB平台登录:【云飞杂记】细菌传之团队

2022-10-03 01:51:53 |来源:bobsports 作者:体育彩票bobapp

  钱恩的父亲从俄罗斯来到德国,弗洛里的父亲从英格兰来到澳大利亚。两位父亲和每个地方的移民一样,都有创业经历。同时,两位父亲都是在他们的儿子还在上学的时候就撒手人寰,弗洛里的父亲于1918年去世,钱恩的父亲于次年去世,两个家庭都因父亲的离世而家道中落。钱恩和弗洛里还有一个共同点,他们都雄心勃勃,充满自信,博学睿智。钱恩无须去图书馆就可以回忆起与每个研究课题相关的生物化学学术文献中的内容。据钱恩的十几名同事后来回忆,对于相关期刊的文章,钱恩不仅能记住援引的内容在哪一卷、哪一页,还能逐字援引,甚至说出引用的文字在页面的具体位置。这简直逆天了,堪称行走的数据库啊!钱恩还是钢琴奇才,在十几岁的时候,就在柏林开演奏会。1930年,他参加了访问布宜诺斯艾利斯的巡回演出。1933年,他初到英国,因选择生物化学,还是乐队工作而左右为难。弹钢琴锻炼了钱恩的手、眼协调能力,敏捷而自带韵律地操控烧杯和吸管,给同事们留下了深刻印象。他“总能想到解决问题的办法,提供切实可行的建议”,钱恩的大多数同事并不介意他桀骜不驯的性格,甚至心甘情愿地追随他。

  老实说,钱恩并不是弗洛里为邓恩病理学院招募生物化学家的第一人选。弗洛里首先考虑的是霍普金斯在剑桥大学的爱徒——苏格兰生物化学家皮里埃。或许皮里埃不感兴趣,或许他没空,于是霍普金斯向弗洛里推荐了钱恩,理由是:“我发现他精通生物化学知识……他已然是一名优秀的生物化学家……”。钱恩对这一职位很感兴趣,他的“首要激励原则……就是不断寻找一种可以从化学或者生物化学的角度来解释的有趣的生物现象,并且尝试分离造成这种现象的活性物质,研究它们的活动模式”。

  云飞:哈哈,咱们带入青霉素试试。这句话变为:不断寻找并解释有趣的生物抗菌现象,例如青霉菌是如何对抗细菌的,并尝试分离青霉素。

  在柏林夏洛特医学院的学习和工作经历,使钱恩毫不掩饰对霍普金斯实验室实验设备的失望。邓恩病理学院实验室的设备状况仅仅强于英国其它实验室的配置标准,弗洛里的团队仍然依赖个人和基金会的不定期资助,以及英国医学研究理事会的有限补贴。钱恩升级实验室冰箱的花费仅仅超出预算15英镑,结果导致一场激烈的争论。在接下来的一年里,钱恩克勤克俭,甚至变得非常焦虑。1935年8月,钱恩在日记中详细地记录了自己“周期性的恐慌”。毫无疑问,导致这种恐慌的部分原因是资金问题。钱恩每年的工资只有区区200英镑,即使偶尔能获得补助金,这些微薄的收入也常常让他捉襟见肘。1936年初,钱恩开始了一项关于皮肤癌的研究,需要一种可以测量癌组织在代谢过程中消耗微量氧气的仪器。弗洛里虽然能聘用钱恩这样的科研人才,却买不起他需要的仪器。弗洛里再一次向洛克菲勒基金会请求资助,谢天谢地,终于得以购买价值250英镑的天平、微量天平、真空蒸馏装置等仪器设备,并且同意聘用才华横溢的希特利,当时年仅25岁的希特利刚刚拿到剑桥大学的博士学位,值得庆幸的是,他的性格相比于弗洛里和钱恩大有不同,甚至连外表也有很大差距。钱恩留着又浓又短的八字胡,头通常微微前倾,似乎随时准备攻击他人;弗洛里长着一张国字脸,精力充沛,给人感觉简洁粗犷;而希特利身材修长,举止优雅。弗洛里和钱恩都很自信,通常表现得有些傲慢,而希特利则过于谦虚,他曾说:“我那时只是一名三流的科学家,唯一的优点是在正确的时间来到了正确的地方。”他总是那么谦逊有礼,以至于常常对邓恩病理学院其他同事所表现出的狂妄自傲和野心勃勃感到震惊。钱恩在描述微量呼吸计的文章中坚称,那是他自己的功劳。希特利在40年后回忆这件事时说,微量呼吸计“完全是我构思和设计的”。这篇存在争议的文章题为《一种新型的微量呼吸计》,刊登在1939年1月出版的《生物化学杂志》上。这篇文章算不上非常重要的科学论文,却有着重要的意义。一方面,它揭示了弗洛里在其所领导的研究项目中鼓舞士气的特殊才能:当钱恩认为他作为该篇论文的作者应该受到奖励的时候,弗洛里给予了钱恩奖励,同时也没有让希特利义愤填膺。在弗洛里的领导下,希特利是这篇论文终稿署名的第一作者。更重要的是,此事不仅体现了弗洛里谨慎的管理风格,顾及了钱恩的远大抱负,还激发了希特利的天赋,使他利用闲置的实验备件和废弃的部件制造新的实验设备。另一方面,这篇论文也使由特殊人才混搭的邓恩病理学院团队崭露头角。同时标志着,或者说导致了希特利和钱恩的彻底决裂。从文章发表的那一刻起,在希特利的坚持下和弗洛里的默许下,希特利直接向弗洛里汇报工作。此时的钱恩正忙于多个项目,最重要的是找到溶菌酶的底物,这也是弗洛里招募他的原因。1937年,在来自美国密苏里州的医学生,也是当年的罗德奖学金获得者艾普斯坦的协助下,钱恩找到了答案。溶菌酶温和的抗菌性源于它可以分解覆盖在细菌细胞壁上的某种多糖。细胞壁被破坏了,细菌的生命活动就终结了,至少目前是这样。

  云飞:没关系,重复有助于记忆。在《细菌传之层林尽染》中,咱们聊了底物。新陈代谢是生命活动的基础,其中包含着许多复杂而又有规律的物质变化和能量变化,这些都是在酶的催化下进行的。没有酶的参与,生命活动一刻也不能进行。由酶催化的反应中,反应物称为底物,生成的物质称为产物。酶能大大加快这些过程中化学反应的速率,使代谢产生的物质和能量满足生物体的需求。事实上,溶菌酶的绝技远不止这一项,如感兴趣可以看看《武功高强的溶菌酶——重组人溶菌酶从何而来 去往何处》。

  几乎在同一时期,弗洛里发现了1929年弗莱明关于青霉素的论文。没有人确切地知道这篇论文如何引起了邓恩病理学院的科学家的关注,或者他们之中谁第一个读到了这篇论文。钱恩直到去世之前都坚称弗洛里是在他的建议下才考虑研究青霉素的。钱恩说,在读了弗莱明的论文之后,“我的眼前突然一亮”。而弗洛里同样坚持说是他向钱恩提供了这篇论文。唯一可以肯定的是,在此前8年里,几乎没有研究人员引用过弗莱明的这篇论文。弗莱明的发现陷入了死胡同:青霉素虽然是一种非常有价值的化合物,但稳定性极差,他无法通过可靠的方法来分离提纯青霉素,其他人也做不到。尽管弗洛里的前任对弗莱明发现的青霉菌很感兴趣,并为邓恩病理学院弄到一些样品,对青霉素的了解没有地球人能够超越弗莱明,直到1937年弗洛里和钱恩开始对所有微生物制造的抗菌物质进行研究。该项研究包括几十种细菌和真菌,尤其是青霉菌。有人清楚地记得,在一次下午茶期间的讨论会上,弗洛里提醒:青霉素的性质极不稳定。钱恩认为一定有办法研制出青霉素的稳定形态。弗洛里有意无意地反驳了钱恩。钱恩像一头好斗的公牛,反应激烈。尽管他和弗洛里的意见相左,但他和弗洛里都认为青霉素的研究是一项饶有意义的科学挑战,而绝非仅仅为了开发一种新药。毫无疑问,当时,磺胺被认为是革命性的药物,似乎没有必要,也没有人想要用新药取代它。

  钱恩此时已经开始研究由绿脓假单胞菌产生的物质和更具前景的可激发免疫系统能力的枯草杆菌。绿脓假单胞菌是导致一系列感染性疾病的罪魁祸首,如感染性休克和多种皮肤感染。19世纪80年代开始,人们已经证实,绿脓假单胞菌提取物具有杀灭其它细菌的能力……并且对哺乳动物有很强的毒性。在此基础上,钱恩研究了多年以前弗莱明提供的冷冻特异青霉菌。但是最初的实验结果并不理想。如果有足够多的青霉菌,他可以继续做研究,但“在培养青霉菌的同时进行化学研究是不切实际的”。恰在此时,希特利闪亮登场。虽然他为人低调谦逊,但牛津市拉德克利夫医院血液学家麦克法兰对他的评价是“多才多艺,天资聪慧,擅长操作各种实验设备。除此之外,他在生物和生物化学方面受过良好的训练,精通玻璃加工、金属加工、水暖、木工方面的技术工艺,并掌握了必要的电气技能”,最重要的一点是,“他能够即兴在尽可能短的时间内巧妙地利用已被废弃的实验设备或者家用器具来完成工作”。当希特利准备提升青霉菌抗菌物质产量的时候,他对青霉菌的了解甚少,只知道这种霉菌可以在琼脂上培养。青霉菌的树枝状菌丝体可以在琼脂的表面生长,然后变干。当菌丝变干的时候,菌丝上就会形成被弗莱明称为“霉菌汁”的黄色液滴,可以通过玻璃吸管收集这些液体。更重要的是,未被收集的霉菌汁会滴入琼脂培养基里,将其染黄。也就是说,当霉菌汁分泌得足够多,可以“收割”的时候,也是青霉素产量最旺盛的时候。弗莱明的琼脂培养基为青霉菌的生长创造了很好的条件,但是霉菌汁的产量极其有限。希特利尝试了在邓恩病理学院实验室里能找到的所有物质,比如硝酸盐、盐、糖、甘油、肉类提取物,在培养基中加入氧气、二氧化碳等。1939年12月,他尝试着在培养基中添加啤酒酵母,这种方法虽然并没有使霉菌汁的单位产量明显提升,但是将青霉菌制造霉菌汁的时间从3周缩短到了10天。希特利用几个月的时间确定了培养青霉菌的最佳方案。首先,他将青霉菌放在用无机盐、糖和琼脂制成的培养基中进行培育。一旦青霉菌开始旺盛生长,就在培养基中添加啤酒酵母。几天之内,培养基上面就形成了一层薄膜,很快,青霉菌会长出绿色芽孢。在10天内,青霉菌芽孢生长出霉菌汁,然后希特利吸出霉菌汁,更换培养基。如果幸运的话,他在青霉菌停止生长之前可以更换12次培养基,就是说可以割12茬“韭菜”。

  云飞:啤酒酵母是指用于酿造啤酒的酵母,属于真菌。啤酒酵母在麦芽汁琼脂培养基上菌落为乳白色,有光泽,平坦,边缘整齐。1996年6月,在国际互联网的公共数据库中公布了酿酒酵母的完整基因组顺序,被称为遗传学上的里程碑。其中原委,咱们在《真菌传》中慢慢聊。

  从远古时代起,人类就懂得利用酵母菌发酵做面包、馒头、酒、酱油等。17世纪末,列文虎克利用自制显微镜首次观察了酵母菌。直到近代,人们发现啤酒酵母的营养价值。啤酒酵母含丰富的蛋白质,包括8种人体必需但无法合成的氨基酸,被称为“素食者的鸡精”;此外,还有维生素B族(除了维生素B12)、膳食纤维、矿物质、核酸等,保健、瘦身、美容效果显著。扯远了,马上回来。

  在1938年苏黎世生物学大会上,弗洛里跟梅兰比软磨硬泡,请求英国医学研究理事会资助600英镑。尽管英国医学研究理事会最终同意在1939年增加一部分资助——在此后的4年中,每年为钱恩的实验室拨款300英镑;另外,从1940年开始,每年增加250英镑额外的研究经费,这些也仅仅是解了燃眉之急。当牛津大学告诉弗洛里,因新建大学供热厂,降低邓恩病理学院实验室的公用事业开支,弗洛里回信说:“为了保证拥有必要的研究经费,我甚至打算放弃供暖的要求。”1939年,当英国医学研究理事会拨给钱恩的青霉素研究项目经费就要用完的时候,形势变得相当紧迫。弗洛里或许并不欣赏钱恩的为人,但却非常认可钱恩的价值,于是他决心为钱恩解决衣食住行问题,让他安心工作。作为难民的钱恩也许更担心德国的入侵,也更感激英国为他提供了容身之所。因此,他自愿参加红十字会的紧急救援行动,获得了红十字会颁发的证书,并于1939年4月加入英国国籍,而后加入牛津市议会防空部。

  在资助申请中,邓恩病理学院团队不仅明确指出真菌是一种颇有前途的抗菌化合物来源,还阐述了青霉素实验进展情况。为了确保万无一失,弗洛里采取迂回的方式,递交了两份几乎一模一样的资助申请。寄给洛克菲勒基金会的申请于11月20日送达洛克菲勒基金会驻法国办事处,10天之后,这份申请又被递送到洛克菲勒基金会纽约办事处。纽约办事处科研主管韦弗回信说:“我对弗洛里的申请很感兴趣,但我尚不确定在当前的形势下,为期三年的资助是否可行……”“当前的形势”显然是指第二次世界大战。韦弗收到邓恩病理学院的资助申请时,波兰已经被德国和苏联瓜分,美国通过了《中立法案》,该法案允许法国和英国从美国购买武器,德国U型潜艇袭击了泰晤士河口。洛克菲勒基金会的研究经费被削减,尤其是关于“有趣的科学难题”的研究经费。经过反复沟通,韦弗承诺,只要邓恩病理学院团队的研究出现进展就会追加资金,邓恩病理学院终于又有了流动资金。尽管如此,资金到位将经历一个漫长的过程。弗洛里向英国医学研究理事会申请了区区100英镑的研究经费,用于将青霉素作为活体治疗剂的研究,而英国医学研究理事会仅仅批准了25英镑。幸运的是,1940年2月19日,邓恩病例学院团队获悉洛克菲勒基金会的第一笔款项将于3月1日支付。

  即使在资金预算严重不足的情况下,邓恩病理学院的研究项目也获得了进展,而且进展速度惊人。尽管弗莱明和其后继者能够证明从青霉菌中提取的霉菌汁具有抗菌性能,但他们得到的并非纯净的青霉素,而是一种混有青霉素的液体。那么这种液体的生物活性有多强呢?没有人知道。希特利再次找到了巧妙的解决办法:他在培养皿底部切下多个圆片,并在镂空处装上试管,这样培养皿底部就有了多个凹槽。他在培养皿上接种细菌,在凹槽内滴入不同计量的霉菌汁,测量并记录每个凹槽内无菌环的尺寸。无菌环越大,就表明杀菌能力越强。

  为了培养足够量的青霉菌,希特利需要足够大的容器。非常时期用非常手段,于是邓恩病理学院厨房里的烤盘和糕点器皿总是莫名其妙地丢失,16个便盆神秘地从1.5英里外的牛津大学医院消失,它们都出现在邓恩病理学院实验室里。1940年3月,希特利用自己的方法使霉菌汁产量大大提升,此前他一次只能提供给钱恩一毫克霉菌汁,而采用新方法后,一次可以提供100毫克。希特利成为青霉素问世道路上的第四子。

  云飞:因发现青霉素及其对各种传染病的疗效,弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。而第四位杰出贡献者非希特利莫属。邓恩病理学院团队主要成员来自三个不同的国家,虽然性格不合,但才能高度互补。

  剑桥产业培训研究部前主任贝尔宾和他的同事们经过多年在澳洲和英国的研究与实践,提出了著名的贝尔宾团队角色理论。团队成员必须清楚其他人所扮演的角色,了解如何相互弥补不足,发挥优势。成功的团队协作可以提高生产力,鼓舞士气,激励创新。

  有了更多的霉菌汁,但是如何转化成青霉素呢?这不由让我又想起屠呦呦,从青蒿到青蒿素。

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